由中国科学院大学校友会、北京君和创新公益基金会联合主办，主题为“和而不同，思想无界”的CC讲坛第58期演讲2024年3月3日在中国科学院大学（北京玉泉路校区）礼堂举行。来自首都医科大学基础医学院生理与病理生理学系朱进霞教授出席，并以《肠胃功能紊乱，帕金森病的早期预警信号》为题发表演讲。
我来自首都医科大学基础医学院，是一名生理学教师，除了给学生们授课以外，另一项重要的任务就是和我的学生们一起做科学研究。我的研究方向是脑肠轴与胃肠功能的调节以及功能紊乱的机制探讨。
很多帕金森病人往往伴有胃肠功能紊乱，其发生率可以高达70%以上，病人在服用多巴胺类药物（如L-多巴）治疗的时候，消化道症状如便秘等往往会进一步加重，机制不清。所以我的研究方向之一就是帕金森病胃肠功能紊乱的机制研究，希望能够找到帕金森病的早期预警信号，以便对它进行早期干预和治疗。
关于帕金森，大家不陌生，我国著名的数学家陈景润、美国的拳王阿里，另外就是好莱坞影星凯瑟琳•赫本，也都患有帕金森病，尤其在疾病的晚期，严重影响其生活质量，甚至危及生命。
帕金森病常发生在老年人群，发病率高，有年轻化趋势。目前我国帕金森病的发病平均年龄在60岁以上，患者数量高达三百万以上，是继肿瘤与心脑血管疾病之后的一个中老年人常发的疾病。
有人会问为什么会得帕金森病？跟遗传有关系吗？其实帕金森基因遗传大概占10%左右。其实大部分都是和我们生活当中接触到的毒素有关系，比方说吸毒的人，发病率会比较高，还有像杀虫剂，除草剂、鱼藤酮等等，这些也都是引起帕金森病的重要因素。还有像炎症，脑部炎症、外伤、缺血，这些也有可能引起帕金森病样症状，叫做帕金森病综合症。
无论什么原因引起的帕金森病，它的主要病理表现就是在我们脑内，也就是中脑的黑质（左右各一个）内多巴胺能神经元退变了，神经元数量减少了，我们脑内的多巴胺含量减少了，所以会出现一系列的帕金森病的症状。
大家可以看上面有一个彩色的核素的PET显像，正常人那个核团显示的红色，而帕金森病人红色几乎都消失了，那就意味着多巴胺能递质明显减少了。帕金森病人到医院就诊的时候，往往看到的是这个病人的躯体运动紊乱，手颤、头摇、脚颤、身体僵直，运动往往呈现一个弓状，走路不稳，平衡不好，这是他的躯体运动紊乱。其实这种病人往往会伴有非运动功能紊乱，如抑郁、嗅觉减退、睡眠异常（出现晚上正睡觉的时候大声梦话，拳打脚踢，甚至有夜游）、另外就是胃肠功能紊乱，可以出现便秘，消化不良，胃饱胀、嗳气等。而且发现这些症状往往发生于帕金森病的早期，我们需要关注。
这是一篇发表在2017年《自然综述》神经科学分册上的文章，告诉大家帕金森病分为四个期，前期，早期，中期到晚期。我们可以看到，在前期和早期阶段可出现有嗅觉减退，睡眠紊乱、抑郁，还有便秘，也常有消化不良，早饱、胃瘫等，往往发生在帕金森出现躯体运动障碍之前的十年甚至二十年。
病人来就诊，往往是由于他的躯体运动紊乱，然而这时其实已经到了中晚期，脑内的神经递质多巴胺已经降低了50~60%以上，但是在帕金森的早期，甚至前期，多巴胺能递质还没有明显降低的时候，它就有可能出现了内脏功能的紊乱，如刚才我说的胃肠功能紊乱，抑郁，嗅觉减退，或者睡眠障碍等等，所以关注这些早期表现很重要。早期干预，就可以延缓疾病的进程，可以延长病人的生命，提高他的生活质量。
现在有很多研究肠道菌群，都觉得很多疾病都和肠道菌群有关，脑-肠大家也是非常关注它们是什么关系。通过这个图，我就想告诉大家，其实脑和肠是互通的，相互联系，肠子有病可以影响到我们的脑，我们的脑子有病也可以影响到肠。我们很多的疾病可能通过影响到肠又影响到脑，也有可能影响了脑，又影响到了肠，其中包括神经退行性疾病，比方说阿尔兹海默病AD，孤独症，还有帕金森病都属于神经退行性疾病，当然还有肥胖、癫痫等等，这些都是和我们的肠道菌群和我们的脑有关系。
究竟脑和肠通路如何？我这里就简单跟大家介绍一下：我们的脑子如果有病了，可以通过神经通路传达到我们的内脏，我们的消化系统，也可以通过脑子里边的神经元分泌一些神经内分泌递质，送到我们的血液当中去，也传到我们的全身，包括我们的内脏，我们的消化系统。反过来我们的肠道有问题了，我们的肠道菌群紊乱了，产生的一些代谢产物，或者一些毒素，免疫因子等等都可以通过我们的血液系统，通过我们的血脑屏障到达我们的脑，也有可能直接刺激我们的神经末梢，通过神经通路传到我们的脑。现在也有人认为它还有可能通过淋巴，到血液循环，再到我们的脑。总之有关脑一肠之间的通路还有很多未解之谜。所以无论如何关于帕金森病到底是起源于脑，还是起源于肠或肠道菌群？目前而言，应该两种情况都存在，但是无论哪种情况，中脑黑质多巴胺能神经元的退变，多巴胺能神经元的减少是肯定的。
对于我们来讲，我们就想知道，为什么帕金森病人会出现胃肠功能紊乱？为什么我们给他应用了多巴胺类药物，比方说左旋多巴胺给他治疗的时候，他的胃肠功能紊乱又加重了？我们要做这个研究，必须要造一个动物模型，在神经科学领域常用的一种模型，就是用六羟多巴，把大脑一侧中脑的黑质给它破坏，这样一个模型，适合研究躯体运动功能，往往就是一侧支配的是另一侧。但是这种模型不太适合我们进行消化系统功能的研究，为什么呢？消化系统是个中线器官，我们把一侧的黑质破坏了，对侧往往代偿（机体代偿功能很强），由于这种代偿功能的存在，使我们往往看不到或者看到的现象不稳定。经过反反复复的努力，我们制备了这种损毁双侧黑质，但是我们用的剂量比较小，之后我们就拿到了非常稳定的这样一个动物模型。
这里我要感谢我的学生，她叫田岳民，这个模型她做的非常成功。
大家可以看我们把大鼠双侧的中脑黑质破坏了以后，多巴能神经元减少了。我们再来看它的胃，上边右中间那个图是做的钡餐显像，右边是帕金森的动物模型，胃内的钡就排不出去，也就是胃排空明显的减弱，左边正常的就排出来了。我们观察了30分钟、60分钟、120分钟都是这样。
那么我们再来看右下边就是便秘图，老鼠肠道的粪便都聚集在结直肠那个地方排不出去。粪便中的水份在结直肠部位被大量的吸收，排出来的就是干的粪便，含水量明显降低。然后你再去看他消化道里边的多巴胺不是减少了，而是明显的增多了，脑子里边的减少了，消化道这个地方是明显增多了。当然乙酰胆碱是降低的，它是副交感神经末梢释放的神经递质。我们说迷走神经调控我们的胃肠功能，调控我们的内脏，调控我们的心脏，在这个地方乙酰胆碱是明显减少的。
有人就问为什么脑内多巴胺减少，会引起肠道多巴胺升高？这里我想告诉大家，多巴胺这个快乐因子，不仅仅产生于脑，也产生于我们的消化道，身体里边50%以上的多巴胺来自于消化道。大家都知道我们的胃可以产生酸对吧？产生酸的细胞就可以产生多巴胺；大家还知道胰岛可以分泌胰岛素，产生胰岛素的那个细胞就可以产生多巴胺；大家也听说过肠道也是一个脑，那里边的神经元也可以产生多巴胺；现在肠道菌群产生多巴胺已经是很肯定的，我们也测定到了，你用无菌鼠和正常鼠去比，多巴胺几乎就没有了，而在正常的时候它浓度是非常高的；此外现在也比较肯定免疫细胞也可以产生多巴胺。
由于我们这个团队长期以来专注于肠道多巴胺的一些研究，肠道里多巴胺的功能，20 17年受Springer出版社的邀请，我和我的团队撰写了这部肠道中的多巴胺《Dopamine in the Gut》，很幸运2021年正式出版，谢谢大家。
我们就在想我把黑质破坏了，我把脑的神经核团给它破坏了，怎么就引起我们的肠道了？通路如何呢？刚才跟大家说了一条脑到肠的神经通路，另一条神经内分泌通路到达血液的，我们首先考虑到的是神经通路，我们就把双侧的迷走神经给它切断了，阻断这条通路。我们很幸运，大家可以看看这个图，我们把迷走神经给它切断以后，再破坏双侧黑质做这个模型，看我们记录的动力图，上面幅度很低的是PD模型，下面那个幅度很高的就是我把神经切断了，你看动力显著高于模型。
我们再来看组织里边的多巴胺能的标志物，比方说 TH它是什么？它是酪氨酸羟化酶，是合成多巴胺的酶，限速酶，在模型组它，组织里边的TH是显著升高的，还有 D2， 它是多巴胺的二型受体，D2受体也是在模型组显著升高，而我们切断了迷走神经再破坏黑质的动物组织里，这两个标志物都没有明显的变化。 我们针对PD组升高的D2受体，选用了一种能够阻断多巴胺二型受体的药物。我们发现加了这个药以后，大家可以看看，模型收缩力很低的动力明显增强。这个药物是市场上都有卖的，可以显著增强胃动力。我们这个工作被欧洲的药理学报，在我们生理学是比较Top的一个杂志发表，并且给予了一个同期的述评，并提出我们这个模型是帕金森病的早期模型。文章被很多主流期刊所引用，包括《柳叶刀》的神经科学，包括《自然综述》的胃肠肝病学，还有我们消化领域的顶级期刊《胃肠学》等等，这个模型还被写入了《实验药理学手册》中。
祖国医学得发扬光大，我们也是看到了有一个中药能够调理脾胃，还能够止痛，我们就想知道这个药，能不能用到我这个模型上，它会不会有效。所以我们就把中药用我们这个模型进行了鉴定，我们感到非常的惊奇，大家可以看看右上图，我们把这个药加进去以后，它会剂量依赖性的抑制胃的动力，这就是实时观察的急性作用，但是如果我用了这个药用了7天或8天，看左上的图，中间就是PD老鼠的图，就是帕金森病的图。然后看下边就是我们用了中药以后的图，动力明显改善，很神奇。所以这个药我们的理解应该是急性作用止痛，临床大夫说它有止痛效果，止痛就是解痉挛，解除平滑肌的痉挛，它就可以止痛。用一段时间可以促动力，我们消化功能不好，用上这个药，用上一个星期动力就会改善，中药的多靶点作用。
很幸运这个文章被我们中国《生理学报》所接收发表，这是1927年创刊，近百年的杂志，首次刊发中药文章，而且他们邀请了华中科技大学同济医学院附属协和医院消化科的著名专家侯晓华教授进行了述评。他们西医消化和中医脾胃的专家们经常在一起探讨怎么通过中西医的结合，来治疗一些临床上顽固的胃肠功能紊乱。
我们对这个中药很感兴趣，继续对这个中药进行了研究。因为这个PD老鼠不仅仅有胃肠功能紊乱，我们观察到它还有抑郁的表现，我们叫抑郁样行为。我们发现这个中药不仅可以调理胃肠功能紊乱，还具有减轻焦虑抑郁行为的这样一个作用，并且可以改善脑内和肠道的一些神经递质的水平，当然这个工作还需要进一步研究证实。我们的祖国医学博大精深，很多东西我们还不清楚，所以我们无论是中医还是西医，基础还是临床的学者们，是有义务去挖掘我们的祖国医学治病有效的机制。
经常会有人问，听说肠道里边也有一个脑？我说是的，肠道也有一个脑。大家可以看看这几张图，左上紫色的和绿色的那是脑的神经核团，紫色的就是神经元，绿色的就是胶质细胞，在我们的神经系统里，两种主要的细胞，一个是神经元，另一个就是神经胶质细胞。再来看看中间的上下这两个图，上图是低倍镜下我们看到了像网状的这样一个结构，这就是肠神经丛，我们也叫它肠神经系统。下图是一个肠神经节（上图框内图的局部放大），所以我们肠神经系统有一个名字叫“．肠脑”，也叫“little brain”（小脑），不是我们颅内的那个小脑。
我们的脑子有问题了，可以通过神经通路传给我们的肠脑，我们的肠脑再调节我们的胃肠功能。同时我们的肠脑也就是我们的肠神经系统，可以感受我们消化道的内外环境的变化，把这个信息再通过传入神经传到我们的中枢，这就是我想跟大家说的脑肠和肠脑之间的关系。所以我们的机体是一个有机的整体，我们有的时候研究越专，最后到了一个细胞，到了一个基因。但是当疾病发生时候，往往呈现出来的一个整个机体的改变，一个地方病变可以扰乱全身。
在正常情况下，我们的健康状态、健康的躯体是由于我们身体里头有一整套的调节系统，神经调节、内分泌调节、免疫调节，还有肠道菌群的调节，内外环境的各种改变，可以通过这些调节系统来让我们的机体达到一个稳态。但是如果这种变化过于激烈，超过了我们身体的调节能力，比方说你吃进去的一些有毒的食品，比方说你过度的焦虑，过度的压力，你就可能有抑郁、焦虑、变成疾病，这些都需要大家注意。一旦我们这种变化超过我们机体的调节能力了，那就会生病，就出现失稳态这种状态。
影响我们机体稳态的因素有很多，有些的时候，我们可以在疾病的早期，通过我们自身的调理来改善它，合理的饮食，注意我们的睡眠，关于压力的问题，大家学会怎么找到缓解压力的方式，通过沟通，通过运动，听音乐等等。
回到帕金森病的早期预警，我们一定要关注，除了我们胃肠功能的紊乱，另外像我们刚才说的抑郁、睡眠障碍、嗅觉异常等等，也都是帕金森病的早期预警信号。如果我们早期发现早期干预，可以非常好的延缓疾病的发生发展，甚至阻止疾病的发展。
